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全球领先的基因治疗公司uniQure近日在ASGCT2020年会发布旗下三款基因治疗候选药物的22组临床前数据，在多种基因治疗适应症同时发力。如上期所述，本次ASGCT年会受限于新冠疫情采取线上报告的形式，uniQure公布了治疗3型脊髓小脑性共济失调的药物AMT-150、治疗法布里病的AMT-190、治疗A型血友病的AMT-180三款基因治疗产品的临床前数据。

uniQure首席执行官Matt Kapusta表示，uniQure在ASGCT的集中数据报告展示了其公司在基因治疗方面的专业知识和技术广度。

uniQure在3型脊髓小脑性共济失调 (SCA3)的报告显示，在小鼠和其他临床前动物模型中，AMT-150都显示了强有力的效果。同时，在非人类灵长类动物(NHPs)的试验中，AMT-150也有令人鼓舞的新数据。此外，与AAV相关的新数据表明，在新生小鼠中，单次给药AAV5-hFIX可使hFIX表达稳定至给药后长达18个月。

SCA3，也被称为Machado-Joseph病，是由ATXN3基因的CAG序列重复扩增引起的，发生该基因突变会导致ataxin-3蛋白发生异常。患有SCA3的人会经历脑的退化，机体上显示运动障碍、强直、肌肉萎缩和瘫痪，目前还没有有效的治疗方法来减缓这种致命疾病的发展。UniQure的AMT-150疗法是一种一次性的、脑池给药的AAV基因疗法，该疗法结合该公司专有的miQURE™基因沉默技术，在脑内阻止早期SCA3患者运动失调。AMT-150目前正处于临床试验前新药研发阶段。

在一场口头学术报告中，uniQure发布的临床前研究中，6只非人类灵长类动物(NHP)通过脑池一次性注射了AMT-150，以评估该AAV的表达和分布，8周后采集的样本显示AAV在脑和脊髓的广泛感染，后颅窝（posterior fossa）和皮层区域的基因组拷贝数最高。作为药物核心的ATXN3-microRNA在所有脑区均有表达，且与载体基因组的拷贝数相关。借助原位杂交，研究人员证实大量的miATXN3 microRNA存在于整个脑中，这代表该给药方式的有效性。

除上述口头报告外，其他独立展示的海报亦从不同角度报告了该药物的临床前研究结果。研究人员评估了SCA3小鼠模型、人类诱导多能干细胞(iPSC)来源的神经元和星形胶质细胞中的AMT-150药物分布和表达情况，以研究AAV5-miATXN3的潜在脱靶效应。来自两位SCA3患者的iPSC细胞是研究AMT-150治疗靶向性最好的细胞类型，结果显示miATXN3在该类型细胞的治疗试验中有明显的剂量依赖性表达。成熟的miATXN3分子也与细胞外囊泡相关，试验中观察到的细胞外囊泡与miATXN3的剂量和表达密切相关，提示miATXN3具有潜在的治疗性传播性质，为该疗法的临床应用提供更多益处。此外，AMT-150使用后，在人类神经元和各种SCA3小鼠模型中ATXN3出现显著表达下调，同时动物发生神经病理改善。

法布里病是α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）的基因突变导致的X染色体遗传性多系统溶酶体贮积病，男性新生儿发病率为1/110000～1/40000。法布里氏病目前的标准治疗方案是每两周注射一次α-半乳糖苷酶A的替代疗法，用于阻止疾病进展。然而该疗法对已经损害的器官不能恢复，且针对各脏器受累情况应给予相应处理，特别是肾脏、心脏和脑卒中的治疗，从而影响该药物在大量病患中的应用。AMT-190疗法可在体内表达独家授权的改进型NAGA (ModNAGA)，该蛋白在结构上与α-Gal 高度相似，因而与目前的治疗方法相比，ModNAGA可能有一些优势，包括血浆中更高的稳定性、避开GLA抗体的影响、以及在靶器官中更好的吸收等。

uniQure此次披露的临床前试验在野生型NHPs中进行研究，以评估注射AAV后ModNAGA的表达情况。数据表明，单次AMT-190给药可导致肝脏中modNAGA的表达和NHPs血浆中α-Gal活性水平的显著升高。之前uniQure在α-Gal敲除(GLA-KO)和WT小鼠体内的研究表明，与对照组相比，AMT-190可使血浆α-Gal活性提高10倍，并成功降低了GLA-KO小鼠血浆和靶器官中的Gb3和LysoGb3。所提供的数据还表明，在注射后30周内，单次给GLA-KO小鼠注射AMT-190可持续提高肝脏和血浆中的α-Gal活性水平，并减少血浆和靶器官中的α-Gal底物，改善溶酶体贮积病症状。

A型血友病是由于凝血因子VIII缺乏而导致的一种X染色体相关疾病，凝血因子VIII是凝血级联激活过程中凝血因子IX的辅助因子。A型血友病是临床上最常见的血友病，约占血友病人数的80%-85%，约三分之一的A型血友病病例是自发基因突变导致的，约三分之一的血友病患者在患病过程中会产生凝血因子VIII的抑制剂。AMT-180基因治疗药物借助重组AAV5载体携带专有的改造型凝血因子IX基因，治疗A型血友病。

来自啮齿动物和NHPs的多个体内研究数据表明，单次输注AMT-180在动物体内的耐受良好，且没有增加凝血激活的标志物表达。UniQure正根据临床前研究的数据评估凝血因子VIII缺乏的凝血活性，并将其与FIX-FIAV蛋白水平相关联，预测合适的临床药物使用剂量。

除了对临床前项目的数据更新外，uniQure通过口头报告提供了关于AAV生物学的重要新数据，数据表明在小鼠幼年早期一次输注AAV5/FIX，可以在给药后的18个月长期表达基因药物。同时，在小鼠的生命周期中，基因组转基因拷贝的总数量显著不变，给药后的18个月里，尽管肝细胞已经迭代数次，但蛋白表达保持不变。在年轻的小鼠中，被转导的原始肝脏体积更小，但小鼠肝脏在细胞分裂过程中并没有失去最初的表达效果。

uniQure表示，是否需要再治疗是基因治疗发展过程中的重要问题，目前数据发现，在小鼠的生命周期内，使用AAV5-hFIX后，几乎没有蛋白表达细胞的损失，这表明在细胞分裂过程中，AAV基因组被转移到子代细胞中，这是AAV生物学的一个非常重要的发现，也是人类基因治疗长效性研究的一个令人鼓舞的现象。

uniQure是基因治疗领域的先行者，于1998年在荷兰阿姆斯特丹成立，他们拥有在欧洲上市的首个全球公认的基因疗法Glybera（治疗一种罕见的脂蛋白脂肪酶缺乏）。

uniQure公司的愿景是提供治疗性基因疗法改善患者的生活，他们致力于研发基因疗法用于治疗各种因基因缺陷和异常引起的疾病，如血友病、Huntington Disease、SCA3等，目前在多个疾病领域都有自己的开发计划。通过与领先的学术机构和研究机构合作，uniQure赞助多种临床前和早期临床试验的候选基因治疗产品，使得他们的成本效益增大，同时没有耗费大量资源。此外，uniQure创新且模块化的技术平台能最大程度保证产品安全性和有效性。

作为一家新型基因和细胞治疗产业化CDMO服务公司，和元上海可提供非注册临床研究用质粒和病毒生产、基因治疗新药临床申报整体方案、基因治疗临床样品及商业化GMP生产等服务，涉及产品包括基因和细胞治疗用质粒、慢病毒、腺相关病毒、溶瘤病毒、新型基因疫苗等，同时欢迎基于外泌体的药物开发合作。

以“基因药·中国造”为使命，助力基因治疗造福人类的伟大愿景。