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慢性疼痛受不了？你该出去走走！北大万有教授揭示丰富的环境能缓解疼痛的奥秘。

慢性疼痛影响着全世界10%成年人，是人类健康的一大杀手！本篇快讯为您揭示环境多样化缓解慢性疼痛的奥秘。

慢性疼痛是一种常见的临床症状，其持续时间长，难以治愈，常被人称作“不死的癌症”。目前，我们国家至少一亿以上的人群面临着不同程度的慢性疼痛，因而大量学者投入对其机制和疗法的研究中。

近日，北京大学万有教授和伊鸣教授的团队在神经科学权威杂志The Journal of Neuroscience发表了他们的最新研究[1]，发现丰富环境的锻炼能够明显减轻动物的慢性疼痛症状，且这种效应与成年海马新生神经元的功能密切相关。文中使用的AAV病毒载体由和元上海(Obio Technology, Shanghai)包装和提供。

慢性疼痛除了给病患带来巨大痛苦，还明显影响着病患的感知、情绪和认知规模。在临床和研究中，人们发现环境丰富化结合主动锻炼（EE-VEx）这种认知行为疗法，配合药物治疗对于很多神经疾病有不错的疗效：能够明显减轻炎症痛模型鼠的感觉过敏症状，但是其中的机制并不清楚。

丰富环境的训练会明显影响神经系统，促进成年海马DG区新生神经元的产生，而脑源性神经营养因子（BDNF）参与其中。过去的一系列研究显示，丰富环境相关的成年海马新生神经元在慢性疼痛的管理中可能很重要，例如①海马接受疼痛信息输入，而后调节脊髓对疼痛信息进行处理、②成年海马新生神经元的产生在慢性疼痛或炎性痛中明显减少等。因而，为了检测这种可能性，本文的作者通过使用完全福氏佐剂（CFA）注射到小鼠足底，构建慢性疼痛模型，检测潜在的机制。

作者使用CFA构建慢性疼痛鼠模型后，将动物放置在丰富环境（EE-VEx, 图1A）中生活，之后对其进行各种痛觉过敏指标的检测。结果发现，EE-VEx生活过的小鼠的热痛敏感、机械痛敏感和抑郁样行为都有明显减轻。

图1 丰富环境训练（EE-VEx）能够明显改善慢性疼痛鼠的疼痛过敏

那么，是不是EE-VEx生活让小鼠的炎症明显减弱了呢，答案是“否“，作者发现，EE-VEx处理的小鼠足底症状、炎症因子并没有比对照组更好（图2）。

图2 EE-VEx对炎症症状无改善

为解答这个问题，基于前文的推测，作者首先检测了慢性痛模型鼠成年海马DG区新生神经元的数量，结果发现EE-VEx处理能明显缓解慢性痛引起的新生神经元减少（图3），提示成年新生神经元与上述现象相关。

图3 丰富环境训练能够逆转慢性痛引发的成年新生神经元减少

于是，作者接下来使用AAV-DTA配合Nestin-Cre小鼠，特异性地在海马背侧（dDG）和腹侧（vDG）去除新生神经元（图4），检测EE-VEx相关的痛觉行为。结果发现，去除vDG新生神经元会明显EE-VEx带来的慢性痛改善以及抑郁样行为改善，而dDG无贡献。

图4 AAV-DTA配合Nestin-cre系统去除新生神经元

至此，我们大概知道vDG区成年新生神经元对于EE-VEx引发的慢性痛缓解很重要。接下来作者着力研究这种作用的原理。作者发现，使用AAV-BDNF在vDG和dDG区过表达BDNF能够促进成年新生神经元的发生（图5）。随后的行为实验发现vDG区过表达BDNF能够明显改善慢性疼痛症状，进一步说明vDG的重要作用。

图5 AAV-BDNF促进DG新生神经元的产生

说了这么久，vDG，dDG的新生神经元究竟参与了什么活动？通过实验，作者发现dDG的新生神经元主要是参与了认知行为的改善（图6）。

图6 dDG区成年新生神经元促进认知行为

作为人类健康的一大杀手，慢性疼痛的机制是神经科学研究的热点之一。万有教授的这篇工作从细胞水平上研究了成年小鼠海马DG区新生神经元在丰富环境训练诱发的慢性疼痛缓解中的重要作用，为我们理解该疾病提供了新的视角。
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1. Zheng J, Jiang YY, Xu LC, Ma LY, Liu FY, Cui S, et al. Adult Hippocampal Neurogenesis along the Dorsoventral Axis Contributes Differentially to Environmental Enrichment Combined with Voluntary Exercise in Alleviating Chronic Inflammatory Pain in Mice. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. 2017;37(15):4145-57.